發(fā)布日期：2018-03-08

　　去年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首批用于治療癌癥的CAR-T細(xì)胞療法。這種療法首先收集患者自身的T細(xì)胞，擴(kuò)增后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其攻擊特定的血液癌癥細(xì)胞，例如難以治療的急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。

　　但是如果T細(xì)胞本身是癌性的，就不能用來(lái)治療癌癥。擴(kuò)增回輸?shù)腡細(xì)胞不僅可以殺死癌細(xì)胞，也可以殺死同類，因?yàn)閮烧呔磉_(dá)了目標(biāo)抗原。

　　圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們使用基因編輯技術(shù)CRISPR來(lái)設(shè)計(jì)人類T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞可以殺死癌細(xì)胞，而不會(huì)攻擊同類。并且經(jīng)過(guò)CRISPR改造后，可以不使用患者自身的T細(xì)胞，而使用異體健康T細(xì)胞治療癌癥。這項(xiàng)研究以《An “off-the-shelf” fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies》為題發(fā)表在《Leukemia》上。

　　癌癥T細(xì)胞和健康T細(xì)胞表面上具有完全相同的蛋白質(zhì)CD7，如果研究人員將T細(xì)胞編程為靶向CD7，它們就會(huì)同時(shí)攻擊癌癥T細(xì)胞和自身。為了防止這種T細(xì)胞“自殺”，他們使用CRISPR / Cas9基因編輯技術(shù)從健康T細(xì)胞表面敲除了CD7。由此，研究者們制定了一種針對(duì)CD7的新型CAR-T策略，允許在其表面上定位并殺死所有含有CD7的細(xì)胞。

　　研究人員證明，這種方法對(duì)患有T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）的小鼠有效。靶向CD7的基因編輯的T細(xì)胞的小鼠存活了65天，而靶向其他蛋白質(zhì)的小鼠僅存活31天。并且研究人員發(fā)現(xiàn)接受治療性T細(xì)胞的小鼠沒(méi)有出現(xiàn)移植性抗宿主病。他們還發(fā)現(xiàn)，治療性T細(xì)胞在初次注射后至少六周內(nèi)仍保留在血液中，表明如果癌癥T細(xì)胞再次出現(xiàn)，治療性T細(xì)胞仍然可以發(fā)揮作用。

CD7ΔCART7在體內(nèi)和體外有效殺死T-ALL細(xì)胞系

　　為了避免治療性T細(xì)胞將健康組織視為異常組織，研究人員使用CRISPR敲除了T細(xì)胞受體α（TCRα）亞基。因此患者將不需要具有相似免疫性的“匹配”受體，而可以使用任何正常供體的T細(xì)胞。這種改造的重要性是顯而易見(jiàn)的：患者自身T細(xì)胞很多是癌性的。

這種新方法可能對(duì)CAR-T領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛影響。它允許使用來(lái)自于任何健康供體的治療性T細(xì)胞，因此我們可以提前收集健康的T細(xì)胞，并將其儲(chǔ)存起來(lái)用于復(fù)發(fā)性T細(xì)胞惡性腫瘤的任何患者。

T細(xì)胞惡性腫瘤代表了一類破壞性血液癌癥，患有此類癌癥的成人和兒童的復(fù)發(fā)率和死亡率很高。目前，為了開(kāi)發(fā)一種針對(duì)這類癌癥的臨床可行的靶向治療方法，研究人員正在擴(kuò)大經(jīng)基因編輯的CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)，以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　參考資料:

An “off-the-shelf” fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies.

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