發(fā)布日期：2019-08-02

前言

中國(guó)已經(jīng)成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家，截至目前我國(guó)有1億多糖尿病患者。近年來，隨著國(guó)人對(duì)健康的日益重視，糖尿病患者自我監(jiān)測(cè)血糖意識(shí)的日益加強(qiáng)，血糖儀的普及率有了很大提升。然而，儀器普及的背后卻仍然存在著糖友日常測(cè)血糖次數(shù)嚴(yán)重不足、糖尿病管理不到位等問題。

“每天要扎好幾針取血來監(jiān)測(cè)自己的血糖水平，真的非常痛苦。”這是多數(shù)糖尿病患者的心聲。一項(xiàng)針對(duì)全國(guó)29省50家醫(yī)院5953名糖尿病患者的調(diào)查顯示，八成以上的患者未按推薦進(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)，甚至在接受胰島素治療的患者中，也有超過三成患者從未進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。

那么，能不能通過無創(chuàng)無痛的方法來檢測(cè)血糖呢？也許是人類天生對(duì)于疼痛的恐懼，又或許是看到了其中的商機(jī)，近年來“無創(chuàng)血糖檢測(cè)”成為糖尿病領(lǐng)域異常熱門的研究方向之一，世界各國(guó)的科研人員相繼給出了各種解決方案。

一、血糖檢測(cè)產(chǎn)品迭代升級(jí)，無創(chuàng)動(dòng)態(tài)血糖儀應(yīng)運(yùn)而生

傳統(tǒng)血糖儀，(a-e)：第一代-第五代血糖儀

（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

對(duì)糖尿病患者而言，目前最普遍的血糖測(cè)試設(shè)備是指血血糖儀。自1968年第一臺(tái)血糖儀誕生以來，指血血糖儀已歷經(jīng)五個(gè)發(fā)展階段，成為最為悠久、技術(shù)儲(chǔ)備最為完善的血糖檢測(cè)產(chǎn)品。目前，大多數(shù)血糖儀都采用電化學(xué)法技術(shù)，精準(zhǔn)度、采血量、疼痛程度、操作和攜帶的便捷性上都有了極大提升。

傳統(tǒng)有創(chuàng)血糖儀（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

由于目前血糖儀以售賣試紙為主要盈利模式，同一品牌、同一型號(hào)的血糖儀只能匹配相應(yīng)的試條，即血糖儀和試條形成了一一對(duì)應(yīng)的“封閉系統(tǒng)”。此外，該種檢測(cè)方法雖然成熟，但檢測(cè)時(shí)需要抽血，屬于有創(chuàng)式血糖檢測(cè)方法，不但給患者帶來痛苦，還會(huì)產(chǎn)生創(chuàng)口，帶來感染的危險(xiǎn)；也限制了測(cè)定血糖的頻率，難以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)控。

雅培瞬感微創(chuàng)動(dòng)態(tài)連續(xù)血糖儀（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

為了解決這些問題，微創(chuàng)動(dòng)態(tài)連續(xù)血糖儀誕生。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)由葡萄糖感應(yīng)器、線纜、血糖記錄器、信息提取器和分析軟件部分組成。感應(yīng)器由半透膜、葡萄糖氧化酶和微電極組成，借助助針器植入受檢者皮下，并與皮下組織間液中的葡萄糖發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生電信號(hào)。每幾分鐘獲得血糖數(shù)據(jù)并通過存儲(chǔ)器記錄下來。

該類微創(chuàng)動(dòng)態(tài)連續(xù)血糖儀雖然減小了有創(chuàng)取血所帶來的痛苦，但每次檢測(cè)時(shí)仍需將柔性探頭插入皮膚下方以獲取血糖數(shù)據(jù)。

無創(chuàng)血糖檢測(cè)儀（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

因此，采用新的無創(chuàng)血糖測(cè)量技術(shù)代替有創(chuàng)式及微創(chuàng)血糖測(cè)量技術(shù)，實(shí)現(xiàn)真正的“無創(chuàng)無痛”是近年來的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)有的主流無創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)主要分為三大類：血液替代法、光譜測(cè)量法、能量代謝守恒法。

二、無創(chuàng)血糖檢測(cè)產(chǎn)品多樣，遺憾的是目前均不能作為檢測(cè)和治療糖尿病的唯一依據(jù)

1. GlucoWatch無創(chuàng)血糖檢測(cè)手表

加州Cygnus醫(yī)療儀表公司

無創(chuàng)血糖檢測(cè)產(chǎn)品GlucoWatch

（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

GlucoWatch外觀如一只電子表，體積比普通電子表略大，可用于測(cè)定患者的即時(shí)血糖情況。2001年3月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于兒童患者的血糖測(cè)量。據(jù)報(bào)道手表式血糖儀能提供比較準(zhǔn)確的測(cè)量值。這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)無創(chuàng)血糖儀檢測(cè)。

手表式血糖儀的背面通過一層凝膠墊與人體皮膚接觸。凝膠中有兩個(gè)電極，使用時(shí)電路接通，產(chǎn)生一股微電流通過人體的皮膚。皮膚中的帶電離子在電流作用下分別向正負(fù)兩個(gè)電極運(yùn)動(dòng)，而組織液中的葡萄糖分子會(huì)被帶電離子“裹夾”著一起運(yùn)動(dòng)，進(jìn)入凝膠。手表式血糖儀通過測(cè)量葡萄糖分子與凝膠中一種酶（葡萄糖氧化酶）的反應(yīng)程度，就可以計(jì)算出當(dāng)前的血糖水平，測(cè)量結(jié)果在“手表”屏幕上顯示出來。

由于存在誤差、皮膚過敏、價(jià)格較高等缺陷，目前它還不能取代標(biāo)準(zhǔn)的指血血糖檢測(cè)。但是，它配合傳統(tǒng)血糖檢測(cè)可以獲取更多的以往所不能獲得的信息，能更好地反映血糖的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)和模式，幫助糖尿病患者和醫(yī)護(hù)人員更好地控制病情，同時(shí)帶來的痛苦遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于指血檢測(cè)，有助于改善糖尿病患者的生活質(zhì)量。

2. TensorTipCoG無創(chuàng)血糖儀

CNOGA公司無創(chuàng)血糖儀產(chǎn)品TensorTipCoG

（圖片來源：CNOGA官網(wǎng)）

以色列公司CNOGA推出了一款血糖儀TensorTipCoG。當(dāng)TensorTipCoG中的二極管發(fā)出的光通過指尖時(shí)，光信號(hào)就發(fā)生了改變，傳感器只接收波長(zhǎng)為600納米到1150納米的光；接下來，攝像頭傳感器能實(shí)時(shí)檢測(cè)光信號(hào)的變化；信號(hào)被傳遞到一個(gè)處理器，處理器將信號(hào)數(shù)據(jù)化成紅藍(lán)綠三色的組合。   

TensorTipCoG的獨(dú)特之處在于：使用專利算法和處理器收集的大量數(shù)據(jù)（680億多個(gè)顏色組合），再結(jié)合TensorTipCoG“學(xué)習(xí)”到的光信號(hào)與血糖之間的相關(guān)性，最終計(jì)算出血糖的濃度。但是，TensorTipCoG在啟用非侵入性血糖檢測(cè)之前，有一個(gè)大約持續(xù)一周的有創(chuàng)“學(xué)習(xí)”的階段。這是因?yàn)門ensorTipCoG建立光信號(hào)與血糖之間的關(guān)系，至少需要采集130次侵入性血糖數(shù)據(jù)和65次非侵入性光信號(hào)數(shù)據(jù)。這一學(xué)習(xí)過程完成之后，才能開始非侵入性血糖檢測(cè)。 

TensorTipCoG目前只通過了CE的認(rèn)證，可檢測(cè)的血糖范圍為3.89-24.4 mmol/L，只能用于18歲以上的2型糖尿病患者，在歐洲售價(jià)大概2000美元左右。在使用時(shí)需保持手指干凈清潔，且不能有創(chuàng)傷；不能單獨(dú)使用TensorTipCoG作為診斷和治療糖尿病的唯一指標(biāo)；使用前有一個(gè)較長(zhǎng)的有創(chuàng)“學(xué)習(xí)”階段。

正在研發(fā)的袖珍CoG血糖儀及CoG智能手表

（圖片來源：CNOGA官網(wǎng)）

Cnoga公司已經(jīng)在中國(guó)得到投資，并且在中國(guó)境內(nèi)合作開發(fā)產(chǎn)品。2014年11月，Cnoga從道富資本獲得了1250萬美元的投資。

3. Symphony無創(chuàng)血糖儀

ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖儀

（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖儀應(yīng)用了皮膚透析方式采集皮下組織液這一方法實(shí)現(xiàn)血糖的連續(xù)監(jiān)測(cè)?；驹硎鞘褂靡粋€(gè)電動(dòng)研磨頭處理皮膚表面，將角質(zhì)層磨去，到達(dá)接近真皮的程度，形成一個(gè)大約一角硬幣大小的圓形。再利用一個(gè)電化學(xué)傳感器裝置，將皮下組織液持續(xù)吸出來，測(cè)量其中的葡萄糖濃度。

得到的數(shù)據(jù)以無線方式傳輸?shù)诫娔X、顯示屏或者智能手機(jī)，該產(chǎn)品可連續(xù)采集動(dòng)態(tài)血糖數(shù)據(jù)，每個(gè)傳感器探頭使用壽命約24小時(shí)，主要針對(duì)住院患者使用。遺憾的是，該公司于2013年裁員30%，并叫停其產(chǎn)品在FDA的報(bào)證過程。

4. C8 MediSensors公司的光學(xué)血糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)儀

C8 MediSensors光學(xué)血糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)儀

（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

美國(guó)C8 MediSensors公司的血糖儀采用光學(xué)方法（拉曼光譜法）連續(xù)測(cè)量血糖。該設(shè)備用一根腰帶緊貼皮膚束在腰間，工作時(shí)儀器將一束單色光照射皮膚，并檢測(cè)返回的頻譜。血糖儀獲取的測(cè)量結(jié)果會(huì)通過藍(lán)牙方式發(fā)送至病患的智能手機(jī)。病人可以訪問歷史長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月的測(cè)量記錄，并將數(shù)據(jù)下載至計(jì)算機(jī)，與人共享讀數(shù)。

C8 MediSensors光學(xué)血糖監(jiān)測(cè)儀已獲得歐盟CE認(rèn)證（附屬醫(yī)療器械類），還將繼續(xù)申請(qǐng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

5. 谷歌血糖監(jiān)測(cè)隱形眼鏡

谷歌血糖監(jiān)測(cè)隱形眼鏡（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

當(dāng)時(shí)名為“谷歌生命科學(xué)”（Google Life Sciences）的Verily于2014年宣布啟動(dòng)這個(gè)項(xiàng)目，并與諾華旗下眼部護(hù)理部門愛爾康合作，試圖將微型傳感器集成到隱形眼鏡，以測(cè)量眼淚中的葡萄糖水平，進(jìn)而幫助糖尿病患者監(jiān)控血糖，改變目前需要刺破皮膚驗(yàn)血這種有創(chuàng)的檢驗(yàn)方式。

此想法在當(dāng)時(shí)引發(fā)了極大轟動(dòng)，但遺憾的是，兩家巨頭4年間投入數(shù)十億美元仍未能轉(zhuǎn)化成理想的成果。2018年，Verily暫停了可測(cè)血糖的“智能隱形眼鏡”項(xiàng)目進(jìn)程，并宣布“通過眼淚來檢測(cè)血糖水平是非常艱難、甚至無法實(shí)現(xiàn)的技術(shù)和科學(xué)目標(biāo)”。

可見，目前絕大多數(shù)無創(chuàng)血糖檢測(cè)產(chǎn)品未通過FDA和CFDA認(rèn)證，有些產(chǎn)品胎死腹中。同時(shí)，該類產(chǎn)品均告知患者不能將其作為檢測(cè)和治療糖尿病的唯一依據(jù)。可見，無創(chuàng)血糖檢測(cè)產(chǎn)品要實(shí)現(xiàn)替代傳統(tǒng)血糖檢測(cè)手段，還有很長(zhǎng)的路要走。準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性仍然是其轉(zhuǎn)變?yōu)檎綑z測(cè)產(chǎn)品漫長(zhǎng)道路上難以逾越的鴻溝。但不可否認(rèn)的是，在患者需求和潛在市場(chǎng)的推動(dòng)下，無創(chuàng)血糖檢測(cè)是一個(gè)技術(shù)演進(jìn)的未來方向。

6. 其它無創(chuàng)血糖檢測(cè)產(chǎn)品一覽

三、為什么無創(chuàng)血糖檢測(cè)這么難？我們距離無創(chuàng)血糖檢測(cè)時(shí)代到來還有多遠(yuǎn)？

近幾年來，廣受人們熱議的無創(chuàng)血糖儀硬是沒火起來，一個(gè)重要的問題是測(cè)不準(zhǔn)。

無創(chuàng)血糖檢測(cè)，顯而易見就是無創(chuàng)口，不采血，意味著該方法是無法通過與血液直接產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)來測(cè)量血糖的，均是通過間接的方式，計(jì)算出血糖含量。上述過程勢(shì)必會(huì)對(duì)血糖檢測(cè)的準(zhǔn)確度造成影響，而始終無法擺脫的誤差主要?dú)w因于以下幾個(gè)方面：

（1）葡萄糖在血液中的濃度非常低（0.1 g/100 ml）：極低的葡萄糖濃度對(duì)產(chǎn)品的檢測(cè)靈敏度提出了較高的要求。

（2）光譜技術(shù)檢測(cè)存在局限性：人體含有大量水分，水對(duì)光的吸收非常強(qiáng)，導(dǎo)致光的衰減嚴(yán)重；同時(shí)葡萄糖在體內(nèi)的分布并不集中于血管當(dāng)中，其分布在細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外，血管內(nèi)，并且每個(gè)組織中的葡萄糖含量都還不一樣；此外，皮膚組織因受測(cè)頭的擠壓而產(chǎn)生形變，也會(huì)影響漫反射光的分布，測(cè)量部位的溫度、濕度等測(cè)量條件的變化也直接影響光的傳播。

（3）體液檢測(cè)技術(shù)存在局限性：血糖和體內(nèi)的許多其他化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是類似的，某些化合物在血液中還會(huì)與血糖相結(jié)合（如白蛋白），這將會(huì)干擾血糖的檢測(cè)值；此外，體液檢測(cè)測(cè)定的是組織間液葡萄糖值，因此要略滯后于指血血糖值，有一定的系統(tǒng)誤差。

總結(jié)

數(shù)十年來，糖尿病患者飽受傳統(tǒng)有創(chuàng)血糖檢測(cè)痛苦，出現(xiàn)了日常檢測(cè)次數(shù)不足、糖尿病管理不到位等問題。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了微創(chuàng)血糖檢測(cè)及無創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)，以期減小患者檢測(cè)痛苦，提升生活質(zhì)量。

截至目前，無創(chuàng)血糖檢測(cè)產(chǎn)品數(shù)量高達(dá)數(shù)十余種，遺憾的是幾乎沒有產(chǎn)品通過了FDA和CFDA認(rèn)證，該類產(chǎn)品的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性限制了它們的發(fā)展。希望在科研人員的不斷努力下，在不久的將來可以獲得合乎臨床診斷要求的高精度無創(chuàng)血糖檢測(cè)產(chǎn)品，讓無創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)真正進(jìn)入人們的生活。

來源：思宇醫(yī)械觀察