發(fā)布日期：2019-03-01

　　一、Brca1基因和Brca2基因概述 　　Brca1基因和Brca2基因都是常染色體顯性遺傳的腫瘤抑制基因，參與DNA的損傷修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。研究表明，Brca1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞對PARP抑制劑的敏感性顯著高于正常細(xì)胞，通過抑制PARP-1的活性可使Brca1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞發(fā)生合成致死。修飾酶PARP-1（Ⅰ型多聚ADP-核糖聚合酶，poly(ADP-ribose) polymerase 1）在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，Brca1基因和Brca2基因發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞往往依賴PARP-1完成對DNA損傷的修復(fù)，因此PARP抑制劑通過抑制PARP-1的功能可靶向殺傷Brca1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞。臨床研究表明，Brca1基因或Brca2基因突變的卵巢癌和乳腺癌患者可以從PARP抑制劑奧拉帕尼和Rubraca等治療中獲益。 　　目前美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）等已批準(zhǔn)PARP抑制劑用于治療Brca1基因或Brca2基因突變的卵巢癌患者。奧拉帕尼治療乳腺癌的臨床Ⅲ期研究于2017年宣布成功結(jié)束，達(dá)到臨床設(shè)計(jì)的首要終點(diǎn)目標(biāo)，結(jié)果顯示可顯著延長患者無進(jìn)展生存期，2018年12月美國FDA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于攜帶Brca突變陽性的晚期卵巢癌患者一線含鉑化療完全或部分緩解患者的維持治療。該藥已于2018年8月在中國批準(zhǔn)上市。 　　二、Brca1基因和Brca2基因檢測試劑及審評難點(diǎn) 　　美國FDA陸續(xù)批準(zhǔn)了Brca1/2突變基因檢測產(chǎn)品上市。該類產(chǎn)品其共同特點(diǎn)是由美國FDA指定該類產(chǎn)品在單一檢測地點(diǎn)進(jìn)行檢測。而目前國內(nèi)部分專家并不完全認(rèn)同該模式，認(rèn)為國內(nèi)臨床機(jī)構(gòu)的檢測和判讀能力不低于企業(yè)的檢測和判讀能力，且中美醫(yī)療環(huán)境及該類產(chǎn)品實(shí)際臨床檢測應(yīng)用發(fā)展存在差異。部分臨床機(jī)構(gòu)配備相關(guān)人員，具有較強(qiáng)的檢測和解讀能力，但因Brca檢測業(yè)務(wù)在中國開展較晚，只少數(shù)醫(yī)院能夠滿足上述條件。部分臨床機(jī)構(gòu)目前不具備相關(guān)檢測能力和/或解讀能力，質(zhì)量難以評價(jià)和控制。 　　開展基于NGS測序原理的Brca檢測需要配備NGS實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)試驗(yàn)人員及生物信息解讀人員等，目前歐洲分子基因診斷質(zhì)量聯(lián)盟(European Molecular Genetics Quality Network,EMQN)和國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)病理質(zhì)控評價(jià)中心(PQCC)會(huì)對Brca每年進(jìn)行室間質(zhì)評，國內(nèi)部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)也進(jìn)行過Brca項(xiàng)目的室間質(zhì)評。但目前對于NGS實(shí)驗(yàn)室還沒有有效的體系規(guī)范和考核，對解讀人員資質(zhì)的認(rèn)可也缺乏有效手段。 國內(nèi)目前沒有公認(rèn)的人類遺傳病數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)對比主要依靠國外數(shù)據(jù)。如何讓申請人的軟件接入的數(shù)據(jù)庫充分且合理，以及如果國內(nèi)出現(xiàn)數(shù)據(jù)庫，什么樣的數(shù)據(jù)庫是可接受的等問題，都是需要進(jìn)一步探索的問題。 　　三、小結(jié) 　　通過前期調(diào)研和討論，我部門認(rèn)為該類產(chǎn)品的檢測應(yīng)用機(jī)構(gòu)能力非常重要、檢測結(jié)果解讀較為復(fù)雜，以及目前中國人群遺傳信息數(shù)據(jù)缺乏等問題，需要在其申請上市時(shí)對應(yīng)用檢測地點(diǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量、結(jié)果解讀、產(chǎn)品監(jiān)管等方面加強(qiáng)考慮。  　　考慮到該類產(chǎn)品有重要的臨床意義，為了保障檢測質(zhì)量和結(jié)果解讀的能力。在技術(shù)審評過程中，我們將考慮結(jié)合產(chǎn)品將其應(yīng)用范圍限制在一定檢測范圍內(nèi)。如申請人相關(guān)的檢測中心及一定范圍內(nèi)的臨床機(jī)構(gòu)。 　　Brca檢測應(yīng)用中，Brca遺傳信息數(shù)據(jù)庫是結(jié)果判斷的重要依據(jù)。理想的遺傳性疾病數(shù)據(jù)庫應(yīng)該做到公開、可溯源、不可篡改數(shù)據(jù)、符合倫理要求、有專人或團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的更新和維護(hù)等。鼓勵(lì)國內(nèi)大的遺傳數(shù)據(jù)庫按照上述原則進(jìn)行建設(shè)，并逐步建立國內(nèi)中國人群數(shù)據(jù)庫。 　　綜上，我們將積極探索我國該類產(chǎn)品的審評模式和上市相關(guān)問題。 　　參考文獻(xiàn) 　　1. oncology SoG: SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. 2014-10. 　　https://www.sgo.org/clinical-practice/guidelines/genetic-testing-for-ovarian-cancer/ 　　2. FDA approves olaparib for first-line maintenance of BRCA-mutated advanced ovarian cancer.2018-12-19.

來源：中國器審