發(fā)布日期：2018-06-29

　　6月27日，CNDA批準(zhǔn)明聚生物CAR-T產(chǎn)品JWCAR029的IND申請，這是國內(nèi)首個獲準(zhǔn)臨床的CD19靶向CAR-T產(chǎn)品。借此機(jī)會，筆者簡單梳理了當(dāng)前CAR-T療法的臨床試驗情況。

　　CAR-T細(xì)胞免疫療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是目前腫瘤治療領(lǐng)域最具顛覆潛力的新興技術(shù)之一，相較其他腫瘤治療方法，如手術(shù)切除、放化療、小分子靶向藥物、單抗藥物以及造血干細(xì)胞移植等，具備更“精準(zhǔn)”、更“靈活”、更“廣譜”、更“持久”等多方面優(yōu)勢。

　　目前，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有2款CAR-T細(xì)胞免疫療法產(chǎn)品獲批上市，分別是諾華的KymriahTM和Kite Pharma的Yescarta。

　　在全球范圍內(nèi)，CAR-T療法的臨床試驗數(shù)量正在大幅增加。根據(jù)美國癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的統(tǒng)計顯示[i]，截至2018年2月，全球范圍內(nèi)共有404項CAR-T項目正在臨床試驗階段，主要以中美為首。其中，美國共計有171項正在臨床試驗階段，中國有152項，中美兩國占比達(dá)到全國CAR-T細(xì)胞療法的79.95%，成為全球CAR-T細(xì)胞免疫療法當(dāng)之無愧的兩大巨頭。

　　不同國家和地區(qū)CAR-T臨床試驗數(shù)量分布

（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrial）

　　目前，臨床在研的CAR-T項目涉及靶點在47個以上。從靶點分布情況看，CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗研究主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點。從美國在研CAR-T療法靶點分布情況看，以CD19為靶點的臨床試驗占比超過40%，此前，諾華和Kite Pharma獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品也都是以CD19為靶點。其次是BCMA、CD22、CD30等靶點。

　　與美國在研靶點分布情況類似，我國以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗數(shù)量占比也超過40%。但在美國CAR-T臨床試驗數(shù)量僅次于CD19的熱門靶點BCMA，而在我國的臨床試驗數(shù)量不及CD20、CD22和GPC3，占比僅5%。

　　據(jù)統(tǒng)計，截至2018年5月末，CDE受理的22個CAR-T項目臨床申請中，有17個為以CD19位靶點的項目，而以BCMA為靶點的項目數(shù)量僅4個，分別是南京傳奇生物的LCAR-B38M細(xì)胞制劑（目前已經(jīng)獲得國內(nèi)藥物臨床批件）、上?？茲?jì)制藥有限公司的CT053全人抗BCMA自體CAR-T細(xì)胞注射液、上海恒潤達(dá)生生物科技有限公司的抗人BCMA T細(xì)胞注射液、上海優(yōu)卡迪生物的程序死亡受體1敲減的靶向CD269嵌合抗原受體工程化T細(xì)胞注射液。

　　美國和中國在研CAR-T靶點分布

（數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrial）

　　靶點決定適應(yīng)癥方向。在適應(yīng)癥方面，經(jīng)過驗證，CAR-T細(xì)胞免疫療法在治療血液腫瘤方面已經(jīng)有了突破性進(jìn)展，顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性。諾華和Kite Pharma獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品也都適用于血液腫瘤，分別適用于急性淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤，且仍在向其他血液腫瘤擴(kuò)展，如濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。

　　CAR-T在實體瘤應(yīng)用方面，目前進(jìn)展相對緩慢。統(tǒng)計顯示，全球范圍內(nèi)75%左右的在研CAR-T臨床試驗項目主要用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分在研CAR-T項目是針對肝癌、肺癌等實體腫瘤。

　　CAR-T在血液腫瘤上進(jìn)展顯著而在實體腫瘤中進(jìn)展緩慢的原因很多，一方面是因為實體腫瘤和血液腫瘤本身特質(zhì)存在很大的差異，高度異質(zhì)性使得CAR-T療法在實體腫瘤中的治療難度大大增加，靶點的選擇成為CAR-T治療實體瘤面臨的重大挑戰(zhàn)之一；另一方面，實體腫瘤相關(guān)的腫瘤抗原不僅僅在腫瘤組織中表達(dá)，在正常組織中也有表達(dá)，部分抗原甚至還維持著組織正常生理功能的作用，如何提高CAR-T細(xì)胞的識別特異性，減少CAR-T細(xì)胞攻擊正常組織的可能性，這成為CAR-T治療實體瘤的另一大挑戰(zhàn)；此外，CAR-T細(xì)胞在實體瘤中的歸巢與活化維持也是挑戰(zhàn)之一，如何將通過外周血輸送的CAR-T細(xì)胞精準(zhǔn)的歸巢至腫瘤部位并發(fā)揮作用。

　　未來，隨著更多靶點的發(fā)現(xiàn)和作用機(jī)制的明晰，以及相關(guān)臨床試驗的開展，CAR-T在實體瘤中的應(yīng)用具有更廣闊的發(fā)展前景。

　　單從市場規(guī)模來看，以國內(nèi)為例進(jìn)行測算，在血液腫瘤領(lǐng)域，國內(nèi)每年新增淋巴癌患者8.8萬人，其中30%會發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治性；每年新增白血病患者7.5萬人，其中約60%會發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性；每年新增骨髓瘤患者3.25萬人，幾乎全部是BCMA陽性，其中70%會發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治性。統(tǒng)一按照30%（悲觀）-50%（樂觀）的市場滲透率測算，預(yù)計國內(nèi)每年進(jìn)行CAR-T細(xì)胞療法的血液腫瘤患者約有2.82萬人-4.71萬人左右，按照CAR-T療法定價30-45萬美元，測算國內(nèi)血液腫瘤CAR-T療法市場空間約為84億美元，隨著市場滲透率提升，預(yù)計可達(dá)到212億美元。

　　隨著針對實體瘤的治療技術(shù)不斷完善，如果CAR-T能夠在實體瘤中實現(xiàn)突破，以當(dāng)前我國每年新增實體瘤患者360萬人的體量，按照10%的治療比例，30-45萬美元的治療定價，預(yù)計國內(nèi)實體瘤CAR-T療法市場空間將超過千億美元，將會是血液腫瘤市場空間的五倍，可見CAR-T在實體瘤中的市場應(yīng)用前景之廣闊。

　　參考資料

　　1.2018年5月24日，位于美國紐約的癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）在《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)表的名為“The global landscape of cancer cell therapy”的文章

來源：火石創(chuàng)造