發(fā)布日期：2018-03-16

　　3月13日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心發(fā)布了細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報考慮要點。

　　附全文：

　　細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點

　　近年來，腫瘤免疫治療技術突飛猛進，以嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T）為代表的基因修飾細胞產品陸續(xù)進入臨床。細胞治療類產品獲得的突破性進展和國外CAR-T細胞治療產品的批準上市，為晚期腫瘤患者的治療帶來新希望。CAR-T細胞產品屬于“活”的細胞藥物，且不能耐受病毒滅活/終端滅菌處理，產品本身具有高度的“個性化”和“異質性”，生產工藝與質量控制具有較強的“復雜性”和“特殊性”。此前，按照“醫(yī)療技術”開展的非注冊臨床試驗取得了一些研究資料，但是按照藥品研發(fā)與申報，已受理申報資料的完整性、規(guī)范性、溯源性及質量體系和風險控制要求存在較多缺陷，影響審評進度。

　　為鼓勵CAR-T類產品創(chuàng)新，滿足臨床用藥亟需，做好申請臨床試驗階段藥學研究和申報資料的整理準備，提請申請人在遵循技術指導原則要求開展相關研究的基礎上，特別關注以下方面藥學研究和申報資料的考慮要點。

　　1、生產原料（供者細胞、試劑/培養(yǎng)基）

　　自體細胞篩查應參照醫(yī)療管理的相關規(guī)定，進行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染項篩查。供者細胞的采集需使用單采機進行。

　　質粒生產過程中建議避免使用β-內酰胺類抗生素。如需使用，應對抗生素的殘留量進行控制和安全性評估；包裝細胞培養(yǎng)過程中如使用胰酶，建議采用重組來源胰酶；應說明CAR-T細胞生產過程中細胞培養(yǎng)基來源，是否含有人源/動物源性成分并進行風險評估。如培養(yǎng)基中含有血清成分，應符合總局關于《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》（試行）相關規(guī)定及解讀文件的要求。

　　2、生產工藝（質粒、病毒，CAR-T細胞）

　　質粒應提供調控元件和改構序列的研究資料。重組工程菌應按照《中國藥典》相關要求完成二級或三級菌種庫的建立和檢定，質粒應進行全基因測序并完成菌株傳代穩(wěn)定性研究。

　　病毒包裝細胞（如：293T細胞）應提供細胞來源、傳代歷史等資料，并按照《中國藥典》相關要求完成二級或三級細胞庫的建立和檢定。細胞建庫過程應符合GMP規(guī)范（可參照疫苗生產用細胞基質相關要求）。

　　CAR-T細胞生產工藝方面，在申報臨床階段應提供初步的工藝可行性開發(fā)資料和關鍵步驟的可控性資料，擬定生產工藝應有相應的研究數(shù)據(jù)支持。CAR-T細胞產品生產過程，應對不同患者的細胞操作進行嚴格的時間/空間隔離，防止混淆和交叉污染等問題的發(fā)生。CAR-T細胞產品生產過程應嚴格符合GMP規(guī)范。

　　質粒、病毒載體、CAR-T細胞的生產和環(huán)境要求應符合GMP規(guī)范。

　　3、質量研究（質粒、病毒，CAR-T細胞）

　　質量研究應重點關注安全性相關項目并進行風險評估。

　　質粒的質量標準，建議包括：pH值、外觀、含量、260/280純度、質粒DNA同質性、酶切鑒定、基因測序、無菌、內毒素、宿主RNA殘留、宿主基因組殘留、宿主蛋白殘留等。

　　病毒載體質量標準，建議包括：外觀、pH值、滲透壓摩爾濃度、CAR基因鑒定、病毒滴度（物理化學測定及生物學功能測定）、DNA殘留、殘留宿主DNA轉移（如SV40、E1A等）、蛋白質殘留、BSA殘留、核酸酶殘留、RCR/RCL、無菌、內毒素、支原體、外源性病毒檢測等。

　　CAR-T產品的質量標準，建議包括：pH值、外觀、滲透壓、活細胞密度、細胞活率、CD3+T細胞比例、CD3+CAR+細胞（比例、計數(shù)）、無關細胞比例（如CD19+B細胞）、細胞分型、生物學活性、載體拷貝數(shù)、RCR/RCL、無菌、內毒素、支原體、磁珠殘留（如適用）等。

　　參比品方面，質粒和病毒建議建立參比品；CAR-T細胞的參比品應能滿足指示細胞生物活性的要求和提示檢測系統(tǒng)中的偏移，同時應提供必要的方法學研究與驗證資料。

　　基于RCR/RCL的高風險性和檢測方法的復雜性，關于檢測的方法學、靈敏度、樣品的代表性（病毒生產的終末細胞、收獲的上清液、CAR-T細胞產品）等相關研究，可參照國內外已頒布的通用技術指導原則。

　　4、穩(wěn)定性研究

　　質粒、病毒載體在保存過程中，應對其穩(wěn)定性進行考察，同時應盡量避免病毒載體反復凍融。

　　CAR-T細胞應模擬實際貯存、運輸與臨床應用條件開展穩(wěn)定性研究。

　　5、其他

　　對于以CAR-T為代表的基因修飾細胞產品，藥學研究與評價的考慮要點應與其研發(fā)階段相適應，關注不同類型細胞自身的風險性、體外培養(yǎng)操作過程中引入的風險，以及細胞生物學及遺傳學改變的潛在風險，申報臨床階段重點關注臨床用藥（回輸細胞及附帶成分）的整體安全性問題，并結合臨床醫(yī)療探索實踐中反饋的風險提醒及其他專業(yè)意見進行綜合判斷。上述CAR-T產品的臨床前藥學研究申報資料的考慮要點，主要基于專家研討會的基本共識。隨著對此類產品科學認知的深入，以及審評和監(jiān)管經驗的豐富，申請臨床階段藥學要求將做進一步調整和完善。

來源：CDE